Recién iniciado el nuevo siglo la Universidad marcó un cambio en su historia con el final del largo rectorado de Manuel Gala, reemplazado al frente de la entidad académica por el ex ministro Virgilio Zapatero en noviembre de 2002, sustituido a su vez en marzo de 2010 por Fernando Galván. Tras las elecciones celebradas en febrero de 2018 accedió al rectorado José Vicente Saz, el cual fue reelegido en 2022.

En 2002 la Universidad adquirió y rehabilitó el antiguo colegio de San Bernardino, cediéndolo para archivo del movimiento obrero y de la Fundación Pablo Iglesias, aunque su rehabilitación no se completaría hasta 2010. En 2003 se inauguraba la nueva sede Escuela de Arquitectura, ubicada en el antiguo y restaurado convento del Carmen Calzado. En febrero de 2004 se iniciaron las negociaciones con el Ministerio de Defensa para la cesión de los cuarteles del Príncipe y Lepanto, la cual se firmó el 2 de marzo de 2005, y en enero de ese mismo año se abrió al público el jardín botánico construido en el campus de la carretera de Meco.

En octubre de 2008 se celebró solemnemente el quinto centenario del inicio de las clases en la antigua universidad cisneriana, con una procesión cívica de los profesores entre la Magistral y San Ildefonso similar a la que tuviera lugar entonces con ocasión de la apertura del curso, tradición que se ha mantenido en años posteriores.

El 8 de septiembre de 2014, se inauguró tras un largo retraso la nueva sede de la Biblioteca Central de Humanidades de la Universidad, finalmente rebautizada como Centro de Recursos para el Aprendizaje y la Investigación, unificándose en él todas las bibliotecas -excepto la de Trinitarios- que hasta entonces habían estado ubicadas en diferentes edificios del casco antiguo. Ocupa parte del antiguo cuartel del Príncipe, concretamente la que linda con la plaza de San Diego, y en su interior han quedado integrados los restos arqueológicos del antiguo convento de San Diego, demolido a mediados del siglo XIX para la construcción en su solar del cuartel, los cuales fueron encontrados durante las obras de rehabilitación del edificio.

Dos años más tarde, en noviembre de 2016, abrió sus puertas en este mismo edificio, rebautizado con el nombre de Cisneros, el Museo de Arte Iberoamericano. El proceso de recuperación de los antiguos cuarteles siguió adelante con la inauguración, el 14 de septiembre de 2017, de la Residencia Universitaria Lope de Vega en el contiguo cuartel de Lepanto, aunque una parte importante del recinto sigue todavía sin uso.

En el apartado de los fracasos es necesario reseñar el del fallido Instituto de Medicina Molecular Príncipe de Asturias (IMMPA), un centro mixto de la Universidad de Alcalá y el CSIC que pretendía ser puntero en la investigación biológica y médica. Proyectado en 2005 y suprimido en 2012 por el gobierno de Mariano Rajoy sin haber llegado siquiera a nacer, dejó tras de sí, a modo de cadáver, un imponente edificio de 32.000 metros cuadrados de superficie construido en el campus, frente al hospital y al edificio Politécnico, con un coste de 40 millones de euros. Paralelamente en febrero de 2009 se aprobó la construcción, también en el campus, del nuevo edificio del Instituto Cajal, perteneciente al CSIC y especializado en investigaciones de neurobiología, que sería trasladado a Alcalá desde su actual sede de Madrid. En enero de 2010 se puso la primera piedra con todo el ceremonial de rigor sin que se llegara a poner la segunda, suspendiéndose las obras en octubre de ese mismo año.

De esta manera Alcalá se encontró con la paradoja de contar con un edificio completamente terminado pero sin instituto, y con un instituto en pleno rendimiento -que mientras tanto continuaba en su antigua sede madrileña- sin edificio. Por si fuera poco, la penuria económica de la Universidad y la grave crisis de liquidez que experimentó el CSIC en 2013 no hicieron sino agravar la situación, quedando también descartado finalmente el traslado del Instituto Cajal. Aunque en 2017 se anunció el traslado al edificio maldito del Servicio de Criminalística de la Guardia Civil, que se llegó a dar por hecho en 2018, un irresoluble desencuentro entre la Universidad y la Guardia Civil a causa de los controles de seguridad inherentes al mismo frustró la iniciativa a finales de este mismo año.

El culebrón continuó con el anuncio, en febrero de 2020, de la firma de un protocolo de intenciones (sic) entre el rector de la Universidad y la presidenta del CSIC para el traslado del Instituto Cajal al edificio abandonado, así como la creación de un instituto mixto de investigación en química. Pese a las buenas palabras de ambas instituciones, al terminar 2020 no se había avanzado lo más mínimo en ninguna de las dos iniciativas.

Un nuevo capítulo, cabe esperar que en esta ocasión el definitivo, tuvo lugar en marzo de 2021 con el acuerdo de las dos instituciones para la instalación de varios institutos del CSIC en el campus de la Universidad. Seis meses más tarde se presentó oficialmente el nuevo Centro Internacional de Neurociencias, que integraría al Instituto Cajal y a un centro mixto CSIC-UA. Esta iniciativa se completaría con el traslado de dos institutos actualmente ubicados en Madrid, el Instituto de Química Orgánica General y el Instituto de Química Médica. En cualquier caso, tanto el traslado de un instituto como la creación de uno nuevo es un proceso complejo que requiere tiempo, por lo que cabe suponer que tengan que pasar algunos años hasta ver a todos ellos asentados.

En el aspecto del fomento de la cultura y los valores sociales cabe reseñar la creación, por la Universidad de Alcalá y el Instituto para el Estudio y Desarrollo de las Ciencias y las Artes Audiovisuales, de los premios Cygnus de cine solidario y valores, cuya primera convocatoria tuvo lugar en enero de 2019. Ya en solitario la Universidad entregó por vez primera en 2020 los premios Francisca de Nebrija para premiar a los trabajos de investigación universitaria que destaquen por su apoyo a la igualdad entre hombres y mujeres. En 2022 la Universidad participó, junto con el Ayuntamiento, en la conmemoración del V Centenario de Nebrija.